Mechanistic phase inversion of saturated fatty acid-based in situ forming matrix for pharmaceutical applications

Abstract

Saturated fatty acids of different chain lengths (C8–C18) were studied as matrix forming agents in this investigation as the localised injectable vancomycin HCl (VCM)-loaded solvent exchange-induced in situ forming matrices (ISM). The fatty acid-based ISM showed a low viscosity with high injectability. Their phase transition and matrix formation at the microscopic and macroscopic levels depended on the chain length of fatty acids, fatty acid concentration and solvent type. The VCM release pattern depended on the nucleation/crystallization, solvent exchange behaviours of the delivery system, aliphatic chain length of the fatty acid, and the environmental temperature. Molecular dynamics (MD) simulations completed the understanding in situ matrix formation process and movement/location of VCM. The developed VCM-loaded in situ forming systems presented efficient antimicrobial activities against standard microbes such as Staphylococcus aureus and Methicillin-resistant S. aureus (MRSA). Hence, VCM-loaded fatty acid-based ISM is a potential delivery system for the treatment of local Gram-positive infection sites, such as joint infection after total knee arthroplasty and periodontitis. The understanding for this mechanistic phase inversion serves as a fundamental knowledge for further development of ISM based on fatty acid for loading other drugs.

กรดไขมันอิ่มตัวที่มีความยาวโซ่ต่างๆ (จำนวนคาร์บอน 8-18) ถูกนำมาใช้ในการศึกษานี้เพื่อเป็นวัสดุก่อเมทริกซ์สำหรับระบบเมทริกซ์ก่อตัวเองด้วยกระบวนการแลกเปลี่ยนตัวทำละลายที่บรรจุยาแวนโคมัยซินไฮโดรคลอไรด์แบบฉีดเฉพาะที่ เมทริกซ์ไขมันก่อตัวเองมีความหนืดต่ำและฉีดผ่านเข็มได้ง่าย การเปลี่ยนสถานะและการก่อตัวของเมทริกซ์ในระดับจุลภาคและมหภาคขึ้นอยู่กับความยาวสายโซ่ของกรดไขมัน ความเข้มข้นของกรดไขมัน และชนิดตัวทำละลาย รูปแบบการปลดปล่อยยาขึ้นอยู่กับการเกิดนิวเคลียสและผลึกของไขมัน พฤติกรรมการแลกเปลี่ยนตัวทำละลาย ความยาวสายโซ่ของกรดไขมัน และอุณหภูมิของสิ่งแวดล้อม การจำลองพลวัตของโมเลกุลทำให้เข้าใจกระบวนการก่อตัวเองเป็นเมทริกซ์และการเคลื่อนที่/ตำแหน่งของยาแวนโคมัยซินไฮโดรคลอไรด์ ระบบเมทริกซ์ไขมันก่อตัวเองที่บรรจุยาแวนโคมัยซินไฮโดรคลอไรด์มีฤทธิ์ต้านจุลชีพมาตรฐาน อาทิ เชื้อสตาฟิโลคอคคัสออเรียสและเชื้อสตาฟิโลคอคคัสออเรียสชนิดที่ดื้อยาเมธิซิลิน ดังนั้นเมทริกซ์กรดไขมันก่อตัวเองที่บรรจุยาแวนโคมัยซินมีศักยภาพเป็นระบบนำส่งยาสำหรับการรักษาการติดเชื้อแกรมบวกเฉพาะที่ เช่น การติดเชื้อที่ข้อเข่าหลังการผ่าตัด และ โรคร่องลึกปริทันต์อักเสบ โดยความเข้าใจกลไกการกลับวัฏภาคสามารถใช้เป็นความรู้พื้นฐานสำหรับการพัฒนาเมทริกซ์ก่อตัวเองจากกรดไขมันที่บรรจุยาอื่นๆ