Synthesis of Geldanamycin derivatives and their biological activities

Abstract

Geldanamycin (GDM, 1) is an antibiotic that was isolated from Streptomyces zerumbet W14 After cultivation on International Streptomyces Project 2 (ISP-2) medium, ethyl acetate extraction and silica gel column chromatography, the purified geldanamycin was obtained. Eight new geldanamycin derivatives were synthesized by nucleophilic substitution of geldanamycin with dopamine 23-27 derivative synthesis; (4E,6Z,8S,9S,10E,12S,13R,14S,16R)-19-((3,4-dihydroxyphenethyl)amino)-13-hydroxy-8,14dimethoxy-4,10,12,16-tetramethyl -3,20,22-trioxo-2-azabicyclo[16.3.1]docosa1(21),4,6,10,18 pentaen-9-yl carbamate(23) , (4E,6Z,8S,9S,10E,12S,13R,14S,16R)-19-((3,4-dimethoxyphenethyl)amino)-13-hydroxy-8,14-dimethoxy-4,10,12,16 -tetramethyl-3,20,22-trioxo-2-azabicyclo[16.3.1]docosa-1(21),4,6,10,18-pentaen-9-yl carbamate(24) , (4E,6Z,8S,9S,10E,12S,13R,14S,16R)-19-((3,4-dibutoxyphenethyl)amino)-13-hydroxy-8,14-dimethoxy-4,10,12,16 -tetramethyl-3,20,22-trioxo-2-azabicyclo[16.3.1]docosa-1(21),4,6,10,18-pentaen-9-yl carbamate (25) , (4E,6Z,8S,9S,10E,12S,13R,14S,16R)-19-((3,4-bis(benzyloxy)phenethyl)amino)-13-hydroxy-8,14-dimethoxy-4,10 ,12,16-tetramethyl-3,20,22-trioxo-2-azabicyclo[16.3.1]docosa-1(21),4,6,10,18-pentaen-9-yl carbamate (26) , (4E,6Z,8S,9S,10E,12S,13R,14S,16R)-19-((3,4-bis((2-bromobenzyl)oxy)phenethyl) amino)-13-hydroxy-8,14- dimethoxy-4,10,12,16-tetramethyl-3,20,22-trioxo-2-azabicyclo[16.3.1]do-cosa-1(21),4,6,10,18-pentaen-9-yl carbamate (27) , amino alcohol group, including synthesis (4E,6Z,8S,9S,10E,12S,13R,14S,16R)-13-hydroxy-19-(((S)-1-hydroxy-3-phenylpro pan-2-yl)amino)-8, 14-dimethoxy-4,10,12,16-tetramethyl-3,20,22-trioxo-2-azabicyclo[16.3.1]doco sa-1(21),4,6,10,18-pentaen-9- yl carbamate (28), (4E,6Z,8S,9S,10E,12S,13R,14S,16R)-13-hydroxy-19-(((S)-1-hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl)amino )-8,14-dimethoxy-4,10,12,16-tetramethyl-3,20,22-trioxo-2-azabicyclo[16.3.1]docosa-1(21),4,6,10,18-pentaen -9-yl carbamate (29), (4E,6Z,8S,9S,10E,12S,13R,14S,16R)-13-hydroxy-19-(((S)-1-hydroxy-3-(1H-indol-3-yl)propan-2 -yl)amino)-8,14-dimethoxy-4,10,12,16-tetramethyl-3,20,22-trioxo-2-azabicyclo [16.3.1]docosa-1(21),4,6,10 ,18-pentaen-9-yl carbamate (30), All geldanamycin derivatives showed the water solubility higher than that of geldanamycin.

These geldanamycin derivatives (except compound 24 and 25) exhibited antiviral activity against influenza virus A/free-grazing duck/Nakhon Pathom/1/2017(H5N2)) The results showed that cytotoxicity was moderately active in Hela, HepG2 and MDA cell lines with IC50 19-71 μg/mL and low cytotoxicity in normal cell

เจลดานามัยซิน (GDM 1) เป็นยาปฏิชีวนะที่แยกได้จาก Streptomyces zerumbet W14 ได้ จากการเลี้ยงเชื้อในอาหาร International Streptomyces Project 2 (ISP-2) ทำการสกัดด้วย ethyl acetate และแยกสารด้วยซิลิกาเจลคอลัมน์โครมาโตกราฟีจะได้สารเจลดานามัยซินที่บริสุทธิ์ซึ่งใช้เป็นสารตั้งต้นในปฏิกิริยาการแทนที่ด้วยนิวคลีโอไฟล์เพื่อสังเคราะห์อนุพันธ์ชนิดใหม่ 8 ชนิด ได้แก่ สังเคราะห์อนุพันธ์ของกลุ่มโดปามีน 23-27 ได้แก่ การสังเคราะห์ (4E,6Z,8S,9S,10E,12S,13R,14S,16R)-19-((3,4-dihydroxyphenethyl)amino)-13-hydroxy-8,14dimethoxy-4,10,12,16-tetramethyl-3,20,22-trioxo-2-azabicyclo[16.3.1]docosa1(21),4,6,10,18pentaen-9-ylcarbamate(23), (4E,6Z,8S,9S,10E,12S,13R,14S,16R)-19-((3,4-dimethoxyphenethyl)amino)-13-hydroxy-8,14-dimethoxy-4,10,12,16-tetramethyl-3,20,22-trioxo-2-azabicyclo[16.3.1]docosa-1(21),4,6,10,18-pentaen-9-ylcarbamate (24) , (4E,6Z,8S,9S,10E,12S,13R,14S,16R)-19-((3,4-dibutoxyphenethyl)amino)-13-hydroxy-8,14-dimethoxy-4,10,12,16-tetramethyl-3,20,22-trioxo-2-azabicyclo[16.3.1]docosa-1(21),4,6,10,18-pentaen-9-yl carbamate (25) , (4E,6Z,8S,9S,10E,12S,13R,14S,16R)-19-((3,4-bis(benzyloxy)phenethyl)amino)-13-hydroxy-8,14-dimethoxy-4,10,12,16-tetramethyl-3,20,22-trioxo-2-azabicyclo[16.3.1]docosa-1(21),4,6,10,18-pentaen-9-yl carbamate (26) , และ (4E,6Z,8S,9S,10E,12S,13R,14S,16R)-19-((3,4-bis((2-bromobenzyl)oxy)phenethyl) amino)-13-hydroxy-8,14-dimethoxy-4,10,12,16-tetramethyl-3,20,22-trioxo-2-azabicyclo[16.3.1]do-cosa-1(21),4,6,10,18-pentaen-9-yl carbamate (27) , กลุ่มอะมิโนแอลกอฮอล์ ได้แก่ การสังเคราะห์ (4E,6Z,8S,9S,10E,12S,13R,14S,16R)-13-hydroxy-19-(((S)-1-hydroxy-3-phenylpro pan-2-yl)amino)-8,14-dimethoxy-4,10,12,16-tetramethyl-3,20,22-trioxo-2-azabicyclo[16.3.1]doco sa-1(21),4,6,10,18-pentaen-9-yl carbamate (28) , (4E,6Z,8S,9S,10E,12S,13R,14S,16R)-13-hydroxy-19-(((S)-1-hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl)amino)-8,14-dimethoxy-4,10,12,16-tetramethyl-3,20,22-trioxo-2-azabicyclo[16.3.1]docosa-1(21),4,6,10,18-pentaen-9-yl carbamate (29) , (4E,6Z,8S,9S,10E,12S,13R,14S,16R)-13-hydroxy-19-(((S)-1-hydroxy-3-(1H-indol-3-yl)propan-2-yl)amino)-8,14-dimethoxy-4,10,12,16-tetramethyl-3,20,22-trioxo-2-azabicyclo [16.3.1]docosa-1(21),4,6,10,18-pentaen-9-yl carbamate (30) อนุพันธ์ของเจลดานามัยซินชนิดใหม่ มีค่าละลายน้ำได้ดีกว่าเจลดานามัยซิน

อนุพันธ์ของเจลดานามัยซินชนิดใหม่เหล่านี้ได้นำมาทดสอบฤทธิ์ทางชีวภาพ พบว่า สารทุกชนิด (ยกเว้น compound 24 และ 25 ) มีฤทธิ์ยับยั้งการเพิ่มจำนวนไวรัสไข้หวัดใหญ่ (influenza virus A/free-grazing duck/Nakhon Pathom/1/2017(H5N2)) และผลการศึกษาพบว่าความเป็นพิษต่อเซลล์มีฤทธิ์ปานกลางใน Hela HepG2 และ MDA มี IC50 19-71 ไมโครกรัม/มิลลิลิตรและความเป็นพิษต่อเซลล์ปกติต่ำ