Injectable antimicrobial agent-loaded in situ forming eudragit L, nitrocellulose and zein-based solvent removal phase-inversion matrices for periodontitis treatment

Abstract

The in-situ forming matrix (ISM) established through solvent removal phase-inversion, emerges as a promising method for treating periodontitis by administering it to the periodontal pocket. This innovative drug delivery system entails dissolving the therapeutic agent within polymer solution using a biocompatible solvent. Subsequent water exposure facilitates solvent removal, causing insoluble polymer to solidify into a gel matrix. In the pursuit of an effective ISM formulation for periodontitis, three matrix-forming agents-zein, Eudragit L, and nitrocellulose (Nc)-were selected, and using various solvents. The objective of this research were to comprehensively characterize the physical properties of these formulations, investigate their drug release kinetics, and assess their antimicrobial efficacy. The ISM based on 20% zein loaded with levofloxacin HCl (Lv) and formulated using glycerol formal (GF) as the solvent exhibited favorable attributes. This included appropriate viscosity, consistent Newtonian flow, satisfactory matrix formation, and injectability. Additionally, this formulation demonstrated prolonged Lv release over a span of 7 days, effectively combating various microorganisms responsible for periodontal infections. Similarly encouraging results were observed with the ISM containing 1% Lv and 15% Eudragit L, dissolved in monopropylene glycol, showing appropriate viscosity (3674.54 ± 188.03 cP), Newtonian flow, gel formation, injectability (21.08 ± 1.38 N), prolonged release, and antimicrobial activity against microorganisms. Conversely, Nc-based ISMs, incorporating moxifloxacin HCl (Mx) with dimethyl sulfoxide (DMSO) and N-methyl pyrrolidone (NMP) solvents, exhibited advantageous properties. The viscosity and injection force of the Nc ISMs varied depending on the solvent used, with GF resulting in higher values of 4631.41 ± 52.81 cPs and 4.34 ± 0.42 N, respectively. All Nc-based ISMs exhibited Newtonian flow and transformed into a matrix state upon exposure to the aqueous phase. Nc-based ISM formulations demonstrated low viscosity, ease of injectability, swift gel transformation upon water exposure, and sustained drug release against bacterial pathogens. UV-vis imaging revealed matrix formation and solvent diffusion, insights into the impact of solvents. Mathematical modeling and experiments enhance our understanding of zein-based ISMs, aiding the development of future drug delivery strategies. This holistic approach connects observations and simulations, deepening our knowledge of drug release mechanisms in zein-based ISMs for potential applications in periodontitis treatment. Nc is the most interesting to use as a matrix-forming agent because of its sustainable drug release. Moreover, it is noteworthy that this study presents the pioneering use of Nc-based ISM formulations, clinical trials are needed to establish safety and efficacy.

เจลก่อตัวในแหล่งกำเนิดที่เกิดขึ้นผ่านกระบวนการแลกเปลี่ยนตัวทำละลายเป็นรูปแบบสารละลายพอลิเมอร์ของเหลวสำหรับการฉีด เจลก่อตัวเองเป็นระบบนำส่งยาที่น่าสนใจสำหรับการรักษาโรคปริทันต์อักเสบ โดยการฉีดบริเวณร่องลึกปริทันต์แล้วเจลก่อตัวเองสามารถเปลี่ยนรูปเป็นเจลหรือของแข็งภายหลังสัมผัสน้ำในร่างกายด้วยผ่านกระบวนการแลกเปลี่ยนตัวทำละลายที่บริเวณที่ฉีดจากการกลับวัฏภาคของพอลิเมอร์ และช่วยทำให้ยาที่มีในตำรับปลดปล่อยยาวนานขึ้น งานวิจัยนี้ได้เลือกใช้สารพอลิเมอร์ชนิดต่าง ๆ ได้แก่ เซอิน (Zein), Eudragit L และไนโตรเซลลูโลส (Nc) เพื่อเป็นสารก่อเมทริกซ์ โดยใช้สารละลายชนิดที่แตกต่างกัน ซึ่งประกอบด้วย dimethyl sulfoxide (DMSO), N-methyl pyrrolidone (NMP), 2-pyrroridone (PYR), glycerol formal (GF) และ monopropylene glycol (M) การวิจัยมุ่งหวังที่จะประเมินคุณสมบัติทางกายภาพ ความหนืดและรูปแบบการไหล การก่อตัวเป็นเจล ความสามารถในการฉีด การปลดปล่อยยา สภาพพื้นผิวโครงสร้าง การสลายตัวนอกร่าง ฤทธิ์การยับยั้งเชื้อโรค ทั้งนี้พบว่าเจลก่อตัวในแหล่งกำเนิดที่ใช้เซอิน ที่มียาเลโวฟล็อกซาซิน ไฮโดรคลอไรด์ และใช้ Gf เป็นสารละลาย ซึ่งแสดงคุณสมบัติที่เหมาะสม รวมถึงความหนืดที่เหมาะสม การไหลเป็นนิวโตเนียนที่สม่ำเสมอ การเกิดเจลที่ยอมรับได้ และมีความสามารถในการฉีดที่ดีนอกจากนี้ยังแสดงการปลดปล่อยยาเลโวฟล็อกซาซิน ในระยะเวลามากกว่า 7 วัน ซึ่งเป็นการปลดปล่อยที่ยาวนานและมีประสิทธิภาพในการยับยั้งเชื้อโรคได้ทั้งแบคทีเรียทั้งแกรมบวก คือ Staphylococcus aureus และ แกรมลบ คือ Escherichia coli และยับเชื้อก่อโรคปริทันต์อักเสบ คือ Porphyromonas gingivalis ดังนั้นเจลก่อตัวในแหล่งกำเนิดที่ใช้เซอินเป็นทางเลือกที่มีศักยภาพสำหรับการรักษาโรคปริทันต์อักเสบ นอกจากนี้เจลก่อตัวในแหล่งกำเนิดที่ใช้ยูดราจิตแอล และยาเลโวฟล็อกซาซิน ไฮโดรคลอไรด์ ซึ่งละลายในโมโนโพรพิลลีนไกลคอลได้มีผลการทดสอบที่น่าสนใจเช่นเดียวกัน ซึ่งสูตรตำรับนี้มีความหนืดที่เหมาะสม การไหลเป็นนิวโตเนียนที่สม่ำเสมอ การเกิดเจลที่ดี และความสามารถในการฉีดที่ดี นอกจากนี้ยังแสดงการปลดปล่อยยาที่ยาวนานและประสิทธิภาพในการมีฤทธิ์ที่ดีในการยั้บยั้งเชื้อได้ดีเช่นเดียวกัน นอกจากนั้นเจลก่อตัวในแหล่งกำเนิดที่ใช้ไนโตรเซลลูโลส และยาม็อกซิฟล็อกซาซิน ไฮโดรคลอไรด์ ที่ละลายใน DMSO หรือ NMP แสดงคุณสมบัติที่น่าพอใจเช่น มีความหนืดที่ต่ำ การฉีดง่าย การเปลี่ยนแปลงเป็นเจลอย่างรวดเร็วเมื่อมีการเข้าสัมผัสกับน้ำ และการปลดปล่อยยาที่มีระยะเวลายาวนานและประสิทธิภาพในการต้านเชื้อแบคทีเรีย นอกจากนี้เทคนิคการใช้การฉายภาพด้วยแสง UV ได้ถูกนำมาใช้เพื่อมองเห็นกระบวนการเกิดเมทริกซ์และการแพร่กระจายของสารละลายภายในสูตรเจลก่อตัวในแหล่งกำเนิด ผลลัพธ์จากการภาพนี้ให้ข้อมูลเกี่ยวกับกระบวนการเกิดเมทริกซ์ กลไกการปลดปล่อยยา และผลกระทบของคุณสมบัติของสารละลายต่อการแพร่กระจายของยา ทั้งนี้การรวมกันของแบบจำลองทางคณิตศาสตร์และผลการทดลองจริงช่วยให้เข้าใจอย่างละเอียดถึงกลไกการปลดปล่อยยาจากสูตรตำรับเจลก่อตัวในแหล่งกำเนิดที่ใช้เซอิน ที่มียาเลโวฟล็อกซาซิน ไฮโดรคลอไรด์ และอาจเสนอเป็นแนวคิดในการพัฒนากลยุทธ์ในการพัฒนาระบบนำส่งยานี้ให้เหมาะสมในอนาคต อย่างไรก็ตามงานถือวิจัยนี้เป็นครั้งแรกที่ใช้ไนโตรเซลลูโลสเป็นพอลิเมอร์ในสูตรตำรับเจลก่อตัวในแหล่งกำเนิด และถึงแม้ว่าผลการศึกษานี้ได้ผลการทดลองที่ดี แต่การทดลองในสภาวะคลินิกเพิ่มเติมจำเป็นต่อการประเมินความปลอดภัยของสูตรตำรับดังกล่าว ซึ่งการเข้าใจอย่างลึกซึ้งทั้งสิ่งที่เกิดจากการทดลองและการจำลองทางทฤษฎีทำให้เข้าใจเบื้องลึกเกี่ยวกับกลไกการปลดปล่อยยาจากสูตรตำรับเจลก่อตัวในแหล่งกำเนิดและทำให้เกิดการขยายขอบเขตการประยุกต์ใช้งานในการรักษาโรคปริทันต์อักเสบให้เหมาะสมในอนาคต